Найден механизм мгновенного прерывания острой аллергической реакции
2359
Международной группе исследователей из Стэнфордского (США) и Бернского (Швейцария) университетов удалось создать белковую макромолекулу, способную в течение нескольких секунд прервать процесс запуска иммунного ответа организма на действие аллергена и тем самым открыть путь для разработки эффективных лекарственных препаратов немедленного реагирования при острых аллергических реакциях. Работа опубликована 28 октября в журнале Nature.
Как известно, основным иммунологическим маркером сенсибилизации организма является повышение общего уровня иммуноглобулина Е (IgЕ) в сыворотке крови больного и наличие специфических IgЕ-антител к аллергенам. Под влиянием аллергена происходит запуск каскада аллергических реакций, который начинается со связывания IgE с высокоаффинными FcεRI-рецепторами, расположенными на поверхности тучных клеток и базофилов. Это очень быстро, в течение минуты, приводит к активации тучных клеток (базофилов) и секреции гистаминов, цитокинов и других медиаторов аллергии.
Так как пусковым фактором в механизме развития иммунного ответа на аллерген является момент связывания IgE с FcεRI-рецепторами, блокирование этого процесса является главной целью научных изысканий в этой области. Разработанный ранее препарат омализумаб (торговое название Ксолар (Xolair)), представляет собой моноклональное антитело, связывающееся с IgE и предотвращающее его взаимодействие FcεRI-рецепторами, снижая количество свободного IgE. Однако недостаток омализумаба заключается в том, что он не влияет на комплексы IgE–FcεRI, успевшие образоваться ранее, которые разлагаются чрезвычайно медленно, и потому этот препарат только приглушает симптомы аллергии и не эффективен в случае острой аллергической реакции.
Разработанная в результате совместной работы группы под руководством структурного биолога из Стэнфорда Теда Джэрдецки (Ted Jardetzky) и специалистов из Бернского университета белковая макромолекула, названная создателями DARPin E2-79, не только блокирует образование новых комплексов IgE–FcεRI, но и активно разлагает уже образовавшиеся, причем делает это в течение нескольких секунд.
Механизм ингибирующего действия E2-79 основан на асимметричности двух точек связи IgE и рецептора. Одна из этих связей время от времени оказывается слабее другой и в этот момент E2-79 разъединяет комплекс IgE–FcεRI, буквально "вклиниваясь" в этой точке в узкий зазор между молекулами.
Для самих авторов явилась сюрпризом столь эффективная "работа" DARPin E2-79, так как обычно высокомолекулярные ингибиторы более инертны, чем молекулы с малой молекулярной массой. Как отметил Джэрдецки, если его команде удастся создать микромолекулу, действие которое будет аналогично E2-79, то это станет "настоящим хитом", так как она будет еще более эффективной, но также более удобной в применении и дешевой в производстве.
Кроме того, по прогнозам Джэрдецки, благодаря пониманию механизма действия E2-79, может произойти настоящий прорыв в создании новых противоаллергических лекарственных препаратов. "Теперь, когда ученым ясно, в какую сторону смотреть, они могут достать из холодильников разработанные в прежние годы и отвергнутые ингибиторы IgE и взглянуть на них по-новому", - полагает Джэрдецки.
Медицина 2.0
Как известно, основным иммунологическим маркером сенсибилизации организма является повышение общего уровня иммуноглобулина Е (IgЕ) в сыворотке крови больного и наличие специфических IgЕ-антител к аллергенам. Под влиянием аллергена происходит запуск каскада аллергических реакций, который начинается со связывания IgE с высокоаффинными FcεRI-рецепторами, расположенными на поверхности тучных клеток и базофилов. Это очень быстро, в течение минуты, приводит к активации тучных клеток (базофилов) и секреции гистаминов, цитокинов и других медиаторов аллергии.
Так как пусковым фактором в механизме развития иммунного ответа на аллерген является момент связывания IgE с FcεRI-рецепторами, блокирование этого процесса является главной целью научных изысканий в этой области. Разработанный ранее препарат омализумаб (торговое название Ксолар (Xolair)), представляет собой моноклональное антитело, связывающееся с IgE и предотвращающее его взаимодействие FcεRI-рецепторами, снижая количество свободного IgE. Однако недостаток омализумаба заключается в том, что он не влияет на комплексы IgE–FcεRI, успевшие образоваться ранее, которые разлагаются чрезвычайно медленно, и потому этот препарат только приглушает симптомы аллергии и не эффективен в случае острой аллергической реакции.
Разработанная в результате совместной работы группы под руководством структурного биолога из Стэнфорда Теда Джэрдецки (Ted Jardetzky) и специалистов из Бернского университета белковая макромолекула, названная создателями DARPin E2-79, не только блокирует образование новых комплексов IgE–FcεRI, но и активно разлагает уже образовавшиеся, причем делает это в течение нескольких секунд.
Механизм ингибирующего действия E2-79 основан на асимметричности двух точек связи IgE и рецептора. Одна из этих связей время от времени оказывается слабее другой и в этот момент E2-79 разъединяет комплекс IgE–FcεRI, буквально "вклиниваясь" в этой точке в узкий зазор между молекулами.
Для самих авторов явилась сюрпризом столь эффективная "работа" DARPin E2-79, так как обычно высокомолекулярные ингибиторы более инертны, чем молекулы с малой молекулярной массой. Как отметил Джэрдецки, если его команде удастся создать микромолекулу, действие которое будет аналогично E2-79, то это станет "настоящим хитом", так как она будет еще более эффективной, но также более удобной в применении и дешевой в производстве.
Кроме того, по прогнозам Джэрдецки, благодаря пониманию механизма действия E2-79, может произойти настоящий прорыв в создании новых противоаллергических лекарственных препаратов. "Теперь, когда ученым ясно, в какую сторону смотреть, они могут достать из холодильников разработанные в прежние годы и отвергнутые ингибиторы IgE и взглянуть на них по-новому", - полагает Джэрдецки.
Медицина 2.0
