Разработчики противораковых препаратов изучают различные возможности: это продвижение по существующим направлениям противоопухолевого воздействия, исследование совершенно новых действующих агентов, сочетание действий сразу нескольких лечебных факторов, ограничение  побочного эффектов.

Если разработчики хотят добиться успеха в максимизации возможностей лечения рака при обеспечении безопасности пациентов, им придется  прояснить механизмы действия предлагаемых терапевтических препаратов. Это особенно важно при внедрении новых лекарственных методов или комбинированных методов лечения.

Лекарства от рака, о которых идет речь, представляют собой усовершенствованные версии существующих типов лекарств или совершенно новые виды препаратов. Новые препараты в целом "умнее", то есть лучше нацелены. В некоторых случаях новые препараты демонстрируют, как платформы для разработки могут относиться к компонентам лекарств как к взаимозаменяемым частям. Такие платформы могут способствовать внедрению усовершенствованных биоконъюгатов, вакцин против рака и клеточных методов лечения. ru.unimed.org представляет обзор новинок в онкологии.

Малоформатные конъюгаты лекарств

Противораковые препараты, которые убивают раковые клетки и щадят здоровые, называются таргетными. Как правило, они связываются с белками и рецепторами, характерными для раковых клеток, но не для здоровых. Такую специфичность демонстрируют целевые противораковые препараты, называемые конъюгатами антитело-препарат (ADCs). Они содержат антитело, которое связывается с антигеном опухоли, и цитотоксический препарат, который убивает раковые клетки. Но у АДК есть несколько недостатков.

"Антитела не были созданы для проникновения в твердые опухоли", - говорит Николас Кин, доктор философии, главный научный сотрудник компании Bicycle Therapeutics. "Они слишком велики, чтобы делать это эффективно". Кроме того, ADCs могут нанести вред здоровым клеткам, несмотря на то, что они должны доставлять цитотоксины только в опухоли. АЦЦП могут связываться со здоровыми клетками, экспрессирующими целевые белки. АЦЦП могут диффундировать из клеток-мишеней и наносить вред невинным клеткам сторонних наблюдателей. АЦЦП могут высвобождать свою полезную нагрузку при метаболизме, повреждая печень.

"Из-за [этих недостатков] было не так много успешных АЦП", - отмечает Кин. "Но мы увидели, что существует реальная возможность для чего-то, что, по нашему мнению, может сделать эту работу гораздо более продуманным способом".

Компания Bicycle Therapeutics разрабатывает продукты, которые она называет "велосипедами". Эти Bicycles, или бициклические пептиды, примерно в 100 раз меньше антител - достаточно маленькие, чтобы быстро и эффективно проникать в опухоли. Период полураспада бициклов составляет всего несколько часов. Следовательно, бициклы могут фильтроваться через почки, а не через печень, что минимизирует системное воздействие.

Каждый терапевтический препарат Bicycle нацелен на определенный опухолевый антиген и снабжен цитотоксической полезной нагрузкой. Один из продуктов Bicycle Therapeutics, BT8009, нацелен на молекулу под названием Nectin-4, которая сверхэкспрессируется на некоторых опухолевых клетках, включая рак мочевого пузыря, молочной железы, легких и поджелудочной железы. Затем BT8009 доставляет MMAE, мощный цитотоксин, в эти клетки.

В доклинических испытаниях BT8009 превзошел ADC по регрессии опухоли и меньшей токсичности, а предварительные данные первой фазы испытаний показали, что у 4 из 11 пациентов наблюдалось уменьшение опухоли, которое варьировалось от 37 до 89%.

Терапевтические вакцины на основе наночастиц

Иммунотерапия стимулирует иммунную систему организма таким образом, что она распознает и атакует рак. Однако иммунотерапия может вызывать системную токсичность. Они могут быть неспособны преодолеть толерантность иммунной системы к раку. И они могут не привить иммунологическую память.

Например, иммунотерапия, известная как ингибирование контрольных точек, может развязать иммунную систему, блокируя белки контрольных точек, которые подавляют иммунный ответ. Однако ингибиторы контрольных точек могут также вызвать иммунный ответ против здоровых клеток и тканей. В целом, коэффициент успешности ингибиторов контрольных точек составляет всего 15-20%.

Для устранения недостатков существующих иммунотерапий компания PDS Biotechnology разработала систему активации Т-клеток под названием Versamune. Она состоит из структурно-специфических катионных липидов (которые спонтанно образуют наночастицы размером с вирус) и антигенов (которые специально разработаны для различных типов заболеваний).

Система поглощается дендритными клетками, которые активируют и способствуют экспансии антиген-специфических CD4+ хелперных и CD8+ киллерных Т-клеток. Также активируется путь интерферона I типа, способствуя привлечению и праймингу полифункциональных Т-клеток.

Основной продукт компании PDS Biotechnology, PDS0101, предназначен для лечения ряда видов рака, связанных с вирусом папилломы человека (ВПЧ), с использованием общего антигена ВПЧ, ВПЧ16. В испытаниях фазы I одна доза препарата вызвала увеличение более чем на 20% числа специфических для ВПЧ16 киллерных Т-клеток, что привело к регрессии опухолей и предраковых поражений шейки матки. Кроме воспаления в месте инъекции и лимфатических узлах, не наблюдалось неспецифического воспаления, характерного для других иммунотерапий.

Недавно компания PDS Biotech начала испытания фазы II, сочетая PDS0101 с другими распространенными методами лечения рака, включая ингибиторы контрольных точек и химиолучевую терапию. Предварительные результаты одного из испытаний показывают, что у большинства пациентов размер опухоли уменьшился более чем на 30%.

PDS Biotechnology отмечает, что доклинические исследования и исследование I фазы показывают, что Versamune вызывает иммунную память. Компания также указывает на результаты, свидетельствующие о том, что локализованная и устойчивая индукция цитокинов в лимфатических узлах при использовании Versamune может свести к минимуму риск системной токсичности.

Цельноклеточные терапевтические вакцины против рака

Другие компании пытаются разработать более эффективные иммунотерапевтические препараты. Например, компания BriaCell Therapeutics работает над генно-инженерными цельноклеточными вакцинами. Ведущий кандидат компании - целевая иммунотерапия прогрессирующего рака молочной железы под названием Bria-IMT - получена из клеточной линии рака молочной железы человека, известной своей сверхэкспрессией антигенов, ассоциированных с опухолью. Клетки этой линии клеток также экспрессируют гранулоцит-макрофагальный колониестимулирующий фактор, белок, который способствует иммунному ответу путем активации дендритных клеток.

Клетки облучаются для обеспечения некомпетентности репликации. "Разрабатывая эту технологию, мы используем успешные клинические наблюдения у некоторой группы пациентов, - говорит Мигель Лопес-Лаго, доктор философии, старший директор по исследованиям и разработкам компании BriaCell. У некоторых пациентов могло быть хотя бы одно совпадение по антигену лейкоцитов человека (HLA) с версией Bria-IMT, которая применялась в ранних клинических испытаниях".

Испытания фазы I/IIa еще продолжаются, но компания воодушевлена предварительными данными, собранными по 35 пациентам, которые уже прошли лечение. Первые результаты включают хороший профиль безопасности, активный ответ иммунных клеток и некоторые противоопухолевые реакции.

Целевая регуляция хроматина

Одной из областей, впервые ставших мишенью для исследования, является система регуляции хроматина. "Когда система работает правильно, нужные гены экспрессируются в нужное время в нужных местах. В состоянии болезни система нарушается, и запускается программа экспрессии аберрантных генов, которая и приводит к развитию болезни", - говорит Стив Беллон, доктор философии, руководитель отдела поиска лекарств компании Foghorn Therapeutics. "Наша платформа Gene Traffic Control обладает потенциалом для обращения вспять этого аберрантного состояния путем борьбы с мутациями".

С помощью этой платформы Foghorn может определить конкретные элементы системы, которые вовлечены в болезнь, и потенциально эффективное лекарственное соединение, которое будет воздействовать на них.

Например, компания Foghorn разработала FHD-609, деградатор белков, который нацелен на компонент комплекса ремоделирования в системе регуляции хроматина под названием BRD9. Во всех синовиальных саркомах мутация в этой системе заставляет раковые клетки полагаться на этот компонент для выживания.

В доклинических исследованиях было установлено, что FHD-609 избирательно разрушает BDR9 и подавляет рост опухоли, что является особенно многообещающим результатом, учитывая, что синовиальная саркома часто бывает агрессивной и имеет мало терапевтических возможностей. Испытание I фазы этой терапии началось в августе прошлого года, что стало вторым случаем применения этого нового класса терапевтических препаратов у пациентов. Первым был ведущий препарат компании Foghorn, FHD-286.

"Оба эти случая представляют собой первый случай, когда в клинику попали препараты, применяемые в этой новой области биологии", - утверждает Беллон. "Мы полны оптимизма, что сможем помочь некоторым из этих пациентов. Такая возможность просто потрясает".